Protein Repeats from First Principles

Some natural proteins display recurrent structural patterns. Despite being highly similar at the tertiary structure level, repeating patterns within a single repeat protein can be extremely variable at the sequence level. We use a mathematical definition of a repetition and investigate the occurrences of these in sequences of different protein families. We found that long stretches of perfect repetitions are infrequent in individual natural proteins, even for those which are known to fold into structures of recurrent structural motifs. We found that natural repeat proteins are indeed repetitive in their families, exhibiting abundant stretches of 6 amino acids or longer that are perfect repetitions in the reference family. We provide a systematic quantification for this repetitiveness. We show that this form of repetitiveness is not exclusive of repeat proteins, but also occurs in globular domains. A by-product of this work is a fast quantification of the likelihood of a protein to belong to a family.Fil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Parra, Rodrigo Gonzalo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Espada, Rocío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Becher, Veronica Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Ferreiro, Diego. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Substantial reduction in child stunting is differentially associated to geographical and socioeconomic disparities in Misiones Province, Argentina

Objective: To estimate trends in the prevalence of child stunting in the population of children under 5 years of age covered by public health programmes, between 2009 and 2014 in Misiones, Argentina. Methods: Using Bayesian model-based geostatistics, we evaluated 724 872 anthropometric measurements corresponding to 110 633 children. In order to identify disparities at local scale, we evaluated the hypotheses of a differential reduction of stunting according to the geographical location (at two-level spatial resolution) and to the socioeconomic level in a rural or urban environment. Results: The prevalence of stunting had fallen significantly in the province overall. Sex and age defined gender disparities at individual level, and there were regional disparities with higher prevalence values in the north and northeast regions. In these areas, stunting decreased to a greater degree during the studied period, although the spatial pattern remained smoother. Stunting increased in peripheral urban and dispersed rural areas that are socioeconomically vulnerable. Conclusions: The spatial multi-level geostatistical estimates of child undernutrition provide a precision public health tool to target public policies to those populations with the greatest need, in order to reduce health disparities.Fil: Nuñez, Pablo Alfredo. Ministerio de Salud. Instituto Nacional de Medicina Tropical; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Fernández, María Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Turjanski, Pablo Guillermo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; ArgentinaFil: Pérez, Adriana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Rivero, Maria Romina. Ministerio de Salud. Instituto Nacional de Medicina Tropical; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: de Angelo, Carlos Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Salomón, Oscar Daniel. Ministerio de Salud. Instituto Nacional de Medicina Tropical; ArgentinaFil: Cueto, Gerardo Ruben. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Genome-wide data (ChIP-seq) enabled identification of cell wall-related and aquaporin genes as targets of tomato ASR1, a drought stress-responsive transcription factor

Background: Identifying the target genes of transcription factors is important for unraveling regulatory networks in all types of organisms. Our interest was precisely to uncover the spectrum of loci regulated by a widespread plant transcription factor involved in physiological adaptation to drought, a type of stress that plants have encountered since the colonization of land habitats 400 MYA. The regulator under study, named ASR1, is exclusive to the plant kingdom (albeit absent in Arabidopsis) and known to alleviate the stress caused by restricted water availability. As its target genes are still unknown despite the original cloning of Asr1 cDNA 20 years ago, we examined the tomato genome for specific loci interacting in vivo with this conspicuous protein. Results: We performed ChIP followed by high throughput DNA sequencing (ChIP-seq) on leaves from stressed tomato plants, using a high-quality anti-ASR1 antibody. In this way, we unraveled a novel repertoire of target genes, some of which are clearly involved in the response to drought stress. Many of the ASR1-enriched genomic loci we found encode enzymes involved in cell wall synthesis and remodeling as well as channels implicated in water and solute flux, such as aquaporins. In addition, we were able to determine a robust consensus ASR1-binding DNA motif.Conclusions: The finding of cell wall synthesis and aquaporin genes as targets of ASR1 is consistent with their suggested role in the physiological adaptation of plants to water loss. The results gain insight into the environmental stress-sensing pathways leading to plant tolerance of drought. © 2014 Ricardi et al.; licensee BioMed Central Ltd.Fil: Ricardi, Martiniano María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: González, Rodrigo Matías. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Zhong, Silin. Boyce Thompson Institute For Plant Research;Fil: Dominguez, Pia Guadalupe. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Duffy, Tomás. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Turjanski, Pablo Guillermo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Salgado Salter, Juan David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Alleva, Karina Edith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Biodiversidad y Biología Experimental y Aplicada. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biodiversidad y Biología Experimental y Aplicada; ArgentinaFil: Carrari, Fernando Oscar. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Biotecnología; ArgentinaFil: Giovannoni, James J.. Cornell University; Estados UnidosFil: Estevez, Jose Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Iusem, Norberto Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentin

The Role of pH Fronts in Reversible Electroporation

We present experimental measurements and theoretical predictions of ion transport in agar gels during reversible electroporation (ECT) for conditions typical to many clinical studies found in the literature, revealing the presence of pH fronts emerging from both electrodes. These results suggest that pH fronts are immediate and substantial. Since they might give rise to tissue necrosis, an unwanted condition in clinical applications of ECT as well as in irreversible electroporation (IRE) and in electrogenetherapy (EGT), it is important to quantify their extent and evolution. Here, a tracking technique is used to follow the space-time evolution of these pH fronts. It is found that they scale in time as , characteristic of a predominantly diffusive process. Comparing ECT pH fronts with those arising in electrotherapy (EChT), another treatment applying constant electric fields whose main goal is tissue necrosis, a striking result is observed: anodic acidification is larger in ECT than in EChT, suggesting that tissue necrosis could also be greater. Ways to minimize these adverse effects in ECT are suggested

Electrotherapy and electroporation in the treatment of tumors: theoretical and experimental modelling

El cáncer es una de las primeras causas de muerte por enfermedad en el mundo y su incidencia sigue creciendo con el aumento de la contaminación y la expectativa de vida. A pesar de los grandes avances científicos logrados en la lucha contra esta enfermedad, aun es necesario buscar soluciones más integrales, económicas y con menos efectos secundarios adversos que las terapias tradicionales. Aquí estudiamos el uso de campos eléctricos para la eliminación de tumores sólidos, lo que podría representar una alternativa o enfoque complementario a la cirugía la radio o la quimioterapia. En particular, estudiamos el tratamiento electroquímico de tumores (EChT) y la electroporación reversible (ECT). El EChT consiste en la aplicación de una corriente eléctrica continua a través de dos o más electrodos insertos localmente en el tejido tumoral, con el objeto de eliminarlo por necrosis. Se cree que el principal mecanismo de destrucción del tumor son los cambios extremos de pH inducidos por el tratamiento. La ECT, o electroquimioterapia, es una técnica basada en la electropermeabilización de la célula combinada con el uso de quimioterapia, permitiendo así una mayor eficiencia, dado que de esta manera una mayor cantidad de droga puede penetrar la célula. Algunas de las ventajas del EChT y de la ECT son su simplicidad, efectividad, bajo costo y efectos secundarios mínimos. Quedan aun muchos interrogantes por develar sobre los mecanismos fundamentales de la interacción de los campos eléctricos con los tejidos vivos. Para lograr dicho objetivo, se presenta aquí un estudio interdisciplinario mediante la formulación de modelos in silico o matemático-computacionales, y su validación con modelos experimentales (in vivo e in vitro). La validación in vivo fue lograda a través de los resultados obtenidos de aplicar la terapia a ratones. La validación in vitro, fue obtenida a partir de aplicar la terapia a geles de colágeno I y agar-agar, siendo ambos buenos modelos de la matriz extracelular. Esta metodología interdisciplinaria del estudio de los efectos del EChT y la ECT, nos ha permitido obtener las siguientes contribuciones en esta tesis: 1. La formulación de dos nuevos modelos in silico de EChT unidimensionales, basado el primero en la descripción del transporte iónico y el campo eléctrico mediante las ecuaciones de Nernst-Planck y Poisson, respectivamente, y el segundo, basado en las ecuaciones de Nernst-Planck y la condición de electroneutralidad. Ambos modelos validados con modelos in vivo e in vitro, revelan que: Un estado inicial con valores de pH fisiológicos evoluciona entre los electrodos hacia un frente cat ́dico alcalino extremo y un frente anódico ́ácido extremo moviéndose uno en dirección al otro hasta colisionar. Estos frentes dejan abierta la posibilidad de la existencia −en caso de un tratamiento aplicado en un lapso menor al necesario− de una región entre ellos con pH fisiológico. El avance del frente de pH durante la EChT se correlaciona muy bien con el área necrótica final. Esto revela que el seguimiento del frente de pH puede ser utilizado para predecir el grado de destrucción del tumor y, por tanto, evaluar la eficacia del EChT. El modelo permite calcular la velocidad de los frentes de pH, información extremadamente util para la predicción de la extensión del tejido tratado, lo cual tiene implicancias significativas en la planificación de la dosis y las condiciones óptimas de operación del EChT. En particular, puede predecir la manera en que la evolución de los frentes de pH cubren, en un tumor, el casquete esférico constituido por células activas. 2. La formulación de un nuevo modelo in silico de ECT unidimensional, conformado por dos submodelos: el primero, denominado ON Time, es utilizado durante la aplicación del pulso eléctrico y está basado en la solución numérica de las ecuaciones de Nernst-Planck para el transporte iónico, asumiendo la condición de electroneutralidad. El segundo modelo, denominado OFF Time, es utilizado cuando el pulso no está siendo aplicado, y está basado en las ecuaciones de difusión-reacción. El modelo final fue validado con un modelo in vitro y revela que: El método de dos pasos (o de split) del sistema de ecuaciones diferenciales original permitió la integración de dos submodelos de escalas temporales disímiles: una micro (ON Time) y otra macro (OFF Time), dando como resultado un algoritmo extremadamente robusto. Las mediciones muestran que los frentes de pH son inmediatos y significativos. Dado que éstos pueden producir necrosis del tejido −efecto no deseado tanto en aplicaciones clíınicas de la ECT, como en la electroporación irreversible (IRE) y la electroterapia génica (EGT)−, es muy importante cuantificar la extensión y evolución del pH. La técnica utilizada para el seguimiento espacio-temporal de los frentes de pH, muestra que escalan en el tiempo como t^1/2, característico de procesos predominantemente difusivos. Esta información es relevante para predecir la extensión del tratamiento. La comparación de frentes de pH de la ECT con los del EChT muestra un resultado sorprendente: al aplicar una misma dosis de corriente eléctrica, la acidificación anódica en la ECT es mayor que en el EChT, lo que sugiere que la necrosis del tejido puede ser también mayor. Se sugieren maneras de minimizar estos efectos adversos en la ECT. 3. La formulación de un nuevo modelo in silico radial esférico de ECT del transporte iónico en un tejido tumoral utilizando una geometría esférica y un electrodo (ánodo) situado en el centro del tejido a tratar, y el cátodo ubicado a una distancia suficientemente lejana del ánodo como para asegurar que el producto de las reacciones cat ́dicas no afecten al tejido a analizar. El modelo teórico debe ser validado con un modelo experimental cuyo desarrollo se encuentra pendiente. No obstante ello los resultados preliminares muestran que: Los frentes de pH se mueven más lentos que en el caso del modelo ECT unidimensional. Esta diferencia posiblemente se origine en la cantidad de corriente eléctrica que necesita cada modelo (in silico) para mantener, durante la aplicación del pulso, el voltaje constante. En el caso del modelo radial esférico, dicha cantidad es mucho menor dado que el área es mayor, lo que se traduce en una menor generación de protones alrededor del ánodo con la consiguiente menor acidificación. Si bien este modelo de ECT no toma en cuenta la interacción ́ánodo-cátodo, toma en cuenta la naturaleza tridimensional del tejido tumoral, lo que constituye un modelo más realista que una aproximación unidimensional. En síntesis, se espera que los resultados de esta tesis ayuden significativamente a mejorar la habilidad para diseñar planes de tratamiento efectivos del EChT y la ECT. Se confía que la inclusión del EChT y la ECT, solas o en combinación con otras terapias en la clínica médica, tenga beneficios significativos a nivel socioeconómico y mejore la calidad y duración de la vida de muchos pacientes.Cancer is one of the main causes of death by sickness in the world and its incidence grows in time due to the increase in pollution and life expectancy. In spite of great scientific advances obtained in the fight against this disease, is still necessary to search for new more integral solutions, less costly and with minor side effects than traditional ones. Here we study the use of electric fields in the elimination of solid tumors, that may represent an alternative or complementary approach to surgery, radio or chemotherapy. In particular, we study the electrochemical treatment of tumors (EChT) and the reversible electroporation (ECT). The EChT consists in the passage of a direct electric current through two or more electro- des inserted locally in the tumor tissue, with the aim of erasing it by necrosis. The extreme pH changes induced are believed to be the main tumor destruction mechanism. The ECT, or electrochemotherapy, is a technique based on cell electropermeabilization combined with the use of chemotherapy, thus allowing greater therapy efficiency, as much more drug can penetrate the cell. Some of the advantages of EChT and ECT are their simplicity, effectivity, low cost and minimal side effects. There are yet many open questions about the fundamental interaction mechanisms between electric fields and living tissues that there is need to un- veil. To address this objective we present an interdisciplinary study through the formulation of in silico or mathematical-computational models, and their validation with experimental modelling (in vivo and in vitro). In vivo validation was achieved by results obtained applying the treatment to mice. In vitro validation, was achieved by results obtained applying the treatment to collagen type I and agar-agar gels, being both good models of extracelular matrix. This interdisciplinary methodology of the study of the effects of EChT and ECT, has permitted us to obtain the following contributions in this thesis: 1. The formulation of two new in silico one-dimensional EChT models, first based in the description of ion transport and the electric field through the Nernst-Planck and Poisson equations, respectively, and the second, based on the Nernst-Planck equations and electroneutrality condition. Both models are validated with in vivo and in vitro models, reveal that: An initial state with neutral pH values evolves between electrodes into extreme cathodic alkaline and anodic acidic fronts moving towards each other until they collide. This leaves the possible existence, if sufficient time has not elapsed, of a physiological pH region between them. The pH front advance during the EChT correlates very well with the final necrotic area. This indicates that pH front tracking can be used to predict the extent of tumor destruction and thus, the assessment of EChT effectiveness. The model allows the calculation of the pH front velocity, useful information for predicting the extension of the treated tissue and with significant implications in EChT optimal operative conditions and dose planning. In particular, it can predict the way in which the evolving pH fronts will cover, in a typical spherical tumor, the active cell spherical casket. 2. The formulation of a new in silico one-dimensional ECT model, consists of two submo- d0els: the first model, called ON Time, is used during application of electrical pulse, and is based on the numerical solution of the Nernst-Planck equations for ion transport, as- suming the condition of electroneutrality. The second model, called OFF Time, is used when the pulse is not being applied, and is based on the diffusion-reaction equations. The final model was validated with an in vitro model and reveals that: The two-step method (or split) of the original differential equations system allowed the integration of two submodels of different time scales: a micro (ON Time) and a macro (OFF Time), resulting in an extremely robust algorithm. Results suggest that pH fronts during the ECT are immediate and substantial. Since they might give rise to tissue necrosis, an unwanted condition in clinical applications of ECT as well as in irreversible electroporation (IRE) and in electro- genetherapy (EGT), it is important to quantify their extent and evolution. The tracking technique used to follow the space-time evolution of these pH fronts shows that they scale in time as t 2 , characteristic of a predominantly diffusive process. This is relevant information for predicting the extension of the treatment. Comparing ECT pH fronts with those arising in EChT, a striking result is observed: at the same electric dose applied, anodic acidification is larger in ECT than in EChT, suggesting that tissue necrosis could also be greater. Ways to minimize these adverse effects in ECT are suggested. 3. The formulation of a new in silico spherical radial ECT ion transport model in tumor tissue, using spherical geometry and one of the electrodes (anode, for instance) located in the center of the tumor, and the cathode located at a distance far enough from the anode to ensure that the cathodic reactions do not affect the region of the tissue being analyzed. The theoretical model should be validated with an experimental model whose development is still pending. Nevertheless preliminary results show that: pH fronts move slower than in the case of the one-dimensional ECT model. This difference may be originated in the amount of electric charge required by each model to maintain the voltage constant during the duration of the pulse. In the case of the spherical radial model, this quantity is much smaller since the area is larger. This results in a lower generation of protons around the anode, and thus, lower acidification. Although the ECT spherical radial model does not take into account anode-cathode interaction, it takes into account the three-dimensional nature of the tumor tissue, which is more a realistic model than a one-dimensional approximation. In brief, it is expected that results from this study will help to improve the ability of designing effective EChT and ECT treatments. It is also expected that the inclusion of EChT and ECT alone or in combination with other therapies in medical clinic have significative benefits at a socioeconomical level and improve the quality and length of time of many patients.Fil:Turjanski, Pablo Guillermo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

On the Natural Structure of Amino Acid Patterns in Families of Protein Sequences

All known terrestrial proteins are coded as continuous strings of ≈20 amino acids. The patterns formed by the repetitions of elements in groups of finite sequences describes the natural architectures of protein families. We present a method to search for patterns and groupings of patterns in protein sequences using a mathematically precise definition for “repetition”, an efficient algorithmic implementation and a robust scoring system with no adjustable parameters. We show that the sequence patterns can be well-separated into disjoint classes according to their recurrence in nested structures. The statistics of the occurrences of patterns indicate that short repetitions are sufficient to account for the differences between natural families and randomized groups of sequences by more than 10 standard deviations, while contiguous sequence patterns shorter than 5 residues are effectively random in their occurrences. A small subset of patterns is sufficient to account for a robust ”familiarity” definition between arbitrary sets of sequences.Fil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Ferreiro, Diego. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentin

Electrolytic ablation dose planning methodology

Electrolytic ablation (EA), a medical treatment increasingly used in solid tumor ablation, consists in the passage of a low direct electric current through two or more electrodes inserted in the tissue thus inducing pH fronts that destroys the tumor. The combined use of EA with a recently introduced one-probe two electrode device (OPTED) results in a minimally invasive tissue ablation technique. Despite its success related to low cost and minimum side effects, EA has drawbacks such as the difficulty in determining the current and time needed to assure total tumor ablation while avoiding healthy tissue intrusion. Here we introduce a realistic dose planning methodology in terms of the coulomb dosage administered and the associated pH tracking, that predicts an optimal EA/OPTED protocol treatment for a given tumor size, that is, the current and exposition time necessary to succeed in eliminating all the tumor mass while minimizing healthy tissue damage.Fil: Luján, Emmanuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Mar del Plata; ArgentinaFil: Schinca, H.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Olaiz, Nahuel Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Urquiza, S. Universidad Nacional de Mar del Plata; ArgentinaFil: Molina, Fernanda Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; ArgentinaFil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Marshall, Guillermo Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Anodic ph distribution analysis during electrochemical treatment of tumors: numerical simulations

Electrochemotherapy (EChT) of tumors consists in the passage of a direct electric current through electrodes inserted locally in the tissue, mainly causing its necrosis. This kind of treatment has been specially applied in China for the last ten years in more than 10 000 patients with good clinical results. The extreme pH changes induced by EChT has been proposed as the main tumor destruction mechanism. In this paper, we describe two different numerical models of EChT (non-buffered and buffered models) that analyze electrolyte diffusive and migratory transport near the anode in a diluted solution, with or without the presence of buffer in the medium. These models use the quasi-one-dimensional Nernst-Planck equations under the hypothesis of electroneutrality and galvanostatic conditions. The equations are solved, for each time step, with finite differences in a fixed domain with a variable mesh that allows greater accuracy near the anodic boundary region. We compare pH distribution predictions derived from the non-buffered and the buffered models with experimental results obtained from collagen I gels and subcutaneous tumors developed in mice, respectively. Simulations predict that, after the EChT treatment, an initial condition with an homogeneous and almost neutral pH becomes extremely acid at the anode, rapidly recovering its neutral value as we move away from it. The strong acidification expands through the anodic area as the EChT dosage increases. These predictions are in good agreement with experimental results. Other qualitative and quantitative comparisons reveal that the non-buffered model has a better correlation with reality than the buffered one. This approach and results open a promising area of research that may help in the elucidation of the real consequences of an EChT applied to tumor tissues. We believe this could have significant implications in the future design of optimal operative conditions and dose planning of this kind of therapy.Fil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Computación. Laboratorio de Sistemas Complejos; ArgentinaFil: Soba, Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Computación. Laboratorio de Sistemas Complejos; ArgentinaFil: Suarez, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Computación. Laboratorio de Sistemas Complejos; ArgentinaFil: Colombo, Lucas Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: González, Graciela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Computación. Laboratorio de Sistemas Complejos; ArgentinaFil: Molina, Fernando Víctor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; ArgentinaFil: Marshall, Guillermo Ricardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ingeniería. Departamento de Computación. Laboratorio de Sistemas Complejos; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Optimal dose-response relationship in electrolytic ablation of tumors with a one-probe-two-electrode device

Electrolytic ablation (EA), a medical treatment used in solid tumor ablation due to its minimum side effects and low cost, consists in the passage of a low constant electric current through two or more electrodes inserted in the tissue thus inducing pH fronts that produce tumor necrosis. Combined with a recently introduced one-probe two electrode device (OPTED) this procedure results in a minimally invasive treatment. Despite its success, EA has drawbacks such as the difficulties in determining the optimum dose-response relationship between the applied current, treatment time and necrotized tumor volume (NTV) and choosing a reliable dose parameter. In this work, a theoretical model is introduced describing the EA/OPTED as an electrolytic process and the underlying electrochemical reactions through the Nernst-Planck equations for ion transport. Model results show that the coulomb dosage is a reliable dose parameter and predicts an optimal dose-response relationship for a given tumor size subjected to an EA/OPTED, considering the optimum as the minimum coulomb dosage necessary to achieve total tumor destruction while minimizing healthy tissue damage. Moreover, it predicts a nonlinear relationship between coulomb dosage and NTV, dosage and NTV scaling as Q1.4. Consequently, these results could have a significant impact on dose planning methodology aimed at improving the effectiveness of the electrolytic ablation.Fil: Luján, Emmanuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentina. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ingeniería. Departamento de Mecanica. Grupo de Ingeniería Asistida Por Computador; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física del Plasma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física del Plasma; ArgentinaFil: Schinca, Herman. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Olaiz, Nahuel Manuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física del Plasma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física del Plasma; ArgentinaFil: Urquiza, Santiago Adrian. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ingeniería. Departamento de Mecanica. Grupo de Ingeniería Asistida Por Computador; ArgentinaFil: Molina, Fernando Víctor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; ArgentinaFil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Marshall, Guillermo Ricardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física del Plasma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física del Plasma; Argentin

Impact of permeabilization and pH effects in the electrochemical treatment of tumors: Experiments and simulations

Electrochemical treatment is used in the local control of solid tumors in preclinical and clinical studies. We study pH fronts, permeabilization, electrical field and concentration of four chemical species in a tissue under electrochemical treatment by means of in vitro and in silico modeling. The in vitro model uses a piece of potato (solanum tuberosum L.) as analogy of tumor tissue, due to the characteristics of the potato tissue and the way in which it reacts against pH and potential. The in silico model solves the two-dimensional Nernst-Planck equations for ionic transport in a four-ion electrolyte. Modeled ions demonstrate the diffusive regime of ionic transport and show the little influence of the low electric field applied on this phenomenon. This work evidences that extreme pH fronts affect the permeabilization of the tissue and consequently its destruction. We also evaluate different shapes of electrode arrays by means of simulated and in vitro models. We concluded that the higher area of necrotic tissue was achieved for the greater separation between electrodes.Fil: Maine Calzado, Enaide. Universidad de Oriente; Cuba. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Schinca, Herman. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Bergues Cabrales, Luis Enrique. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Investigación en Ciencias de la Computación; ArgentinaFil: García, F.M.. Universidad de Oriente; CubaFil: Turjanski, Pablo Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Investigación en Ciencias de la Computación. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Investigación en Ciencias de la Computación; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; ArgentinaFil: Olaiz, Nahuel Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física del Plasma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física del Plasma; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Computación; Argentin